Лечение рака молочной железы 1 стадии

Рак молочной железы, cтадия I (T1N0M0).

На этапе диагностики данным пациентам (N0) может быть не показано тщательное радиологическое обследование, включающее компьютерную томографию лёгких и печени, сцинтиграфию костей скелета.

Лечение планируется при участии нескольких специалистов: хирурга, химиотерапевта и радиолога. При необходимости в состав комиссии может быть включён морфолог.

Тактика хирургического лечения должна определяться при участии пластического хирурга и должна быть направлена на органосохраняющее лечение (с учётом пожеланий пациентки) с обязательной последующей лучевой терапией. Мастэктомия должна предпочтительно планироваться с возможностью одномоментной или отсроченной реконструкцией молочной железы (с учётом пожеланий пациентки). Для реконструкции могут быть использованы перемещённые лоскуты и силиконовые импланты.

Биопсия сентинальных лимфатических узлов, равно как и полное их удаление, если клинически или по данным УЗИ есть подозрение на их поражение – является стандартной процедурой. Для идентификации узлов применяются:

• предоперационная лимфосцинтография (при этом и следующем методе использование наноколлоидных радиофармпрепаратов 99mTc с d < 80 нм для внутриопухолевого введения в объёме 75-150 МБк (0,5 – 1,5 мл) и визуализацией через 3-30, 120-240 мин. предпочтительнее, чем использование 99mTc-Технефит с d = 200-10000 нм),

• интраоперационноая визуализация сторожевого узла радиоизотопным щупом,

• перитуморальное, периареолярное, подкожное и интраопухолевое введение красителя.

• Наличие метастазов более 2 мм в сентинальных лимфатических узлах является показанием к выполнению подмышечной лимфодиссекции.

Инвазивная лобулярная карцинома (дольковый рак) на предоперационном этапе диагностики требует выполнения МРТ-исследования, так как является фактором риска развития мультифокального рака обеих молочных желёз. 

Инвазивная карцинома I cтадии подлежит следующему лечению: 

Органосохраняющая операция у пациентов с инвазивной карциномой I cтадии выполняется преимущественно из пери-, пара- ареолярного или парамаммарного доступа после отделения кожи от ткани молочной железы  с применением электрокоагуляции. Допустим доступ из субмаммарной складки или над опухолью. При наличии признаков умбиликации кожи над опухолью - показано её иссечение.  Стенцинальная биопсия и ламфаденэктомия могут выполняться через отдельный доступ в подмышечной области, если это невозможно осуществить через уже выполненный хирургический доступ. Оперативное вмешательство может сочетаться с редукционной маммопластикой или различными видами мастопексии. Одномоментно допустимо выполннение корригирующей операции на контралатеральной молочной железе. При необходимости в операции участвует пластический хирург. Для более точной визуализации ложа опухоли для проведения последующей лучевой терапии ложе опухоли может быть маркировано клипсами.

Органосохраняющему хирургическому вмешательству при условии выполнения резекции в пределах здоровых тканей в минимальном объёме:

• секторальная резекция (лампэктомия - иссечение опухоли до фасции с не менее 10 мм окружающих тканей - визуально, интраоперационно) при:

инвазивной протоковой карциноме Люминального подтипа А до 2.0 см;
инвазивной протоковой карциноме Люминального подтипа В (Ki67 < 14 %) - до 1.0 см;
лобулярной карциноме размером до 0.5 см;
Her2/neu-3+ раке молочной железы размером до 0.5 см;
трижды-негативном раке молочной железы размером до 0.5 см;

• сегментарная резекция (тилэктотия - иссечение опухоли с кожей над ней до фасции, с не менее 10 мм окружающих тканей) при:

инвазивной протоковой карциноме Люминальном подтипе В (Ki67 > 14 %) 0.6 – 1.0  см;
лобулярной карциноме размером 0.6 - 1 см;
Her2/neu-3+ раке молочной железы размером 0.6 - 1 см;
трижды-негативном раке молочной железы размером 0.6 - 1 см; 

• квадрантэктомия (иссечение опухоли с удалением кожи над ней, с подлежащей фасцией, в пределах неизменённых окружающих тканей, как правило, не менее 10 мм) при:

инвазивной протоковой карциноме Люминальном подтипе В 1 - 2 см;
лобулярной карциноме размером 1 - 2 см;
при Her2/neu-3+ раке молочной размером 1 - 2 см;
трижды-негативном раке молочной железы, размером до 1 - 2 см;

со срочным цитологическим исследованием мазков ложа удалённого сектора и подсоскового пространства;

с биопсией сентинальных лимфатических узлов, с последующей лучевой терапией. 

При мастэктомии у пациентов с инвазивной карциномой I cтадии предпочтение отдаётся операциям с сохранением кожи, возможно с иссечением участка кожи над опухолью и/или сосково-ареолярного комплекса (в объёме подкожной мастэктомии). Операция планируется с возможным участием пластического хирурга для определения способа  и возможности одномоментной реконструктивной операции. 

Показания к мастэктомии при инвазивной карциноме I cтадии:

• Относительно большой размер опухоли (> 4 см с неинвазивным компонентом), не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию радикально, при относительно малом размере молочной железы, чтобы достичь приемлемого эстетического результата

• Больные с мультифокальной или мультицентричной формами карциномы, когда невозможно гарантировать радикальность иссечения и достижения приемлемого эстетического результата

• Пациенты, имеющие противопоказания к последующей лучевой терапии.

Могут выполняться следующие варианты операций: мастэктомии по Madden, Patey с биопсией сентинальных лимфатических узлов; либо по Пирогову - у пожилых пациентов, с тяжёлой сопутствующей патологией, когда высок риск развития осложнений из-за увеличения продолжительности операции. 

Подмышечная лимфаденэктомия у пациентов с инвазивной карциномой I cтадии показана:

• только при наличии метастазов более 2 мм в сентинальных лимфатических узлах

• при невозможности выполнить стенцинальную биопсию

• у пациентов с клинически опредиляемыми по УЗИ и/или пальпаторно лимфатическими узлами

• при невозможности выполнить стенцинальную биопсию при высокой степени гистологической злокачественности опухоли и/или диффузной микрокальцификации ткани молочной железы. 

  После операции обязательна оценка риска рецидива и смерти от рака по Ноттингемскаму прогностическому индексу или программе Adjuvant (www.adjuvantonline.com).

  Изучение молекулярно-генетического профиля (тест Mammaprint™ или Oncotype DX).

   Тест Oncotype DX показан пациенткам, оперированным в стадии I и II при инвазивном раке молочной железы (с размером опухоли менее 5 см), экспрессирующей рецепторы эстрогена, без метастазов в лимфатических узлах (которым обычно назначается тамоксифен).Результаты теста помогают принять решение о целесообразности применения химиопрепаратов для профилактики рецидива, в дополнение к гормональному лечению. 

  Лучевая терапия у пациентов с инвазивной карциномой I cтадии проводится после полного заживления послеоперационной раны. Она направлена на уменьшение случаев местного рецидива в зоне операции и показана всем пациенткам после органосохраняющего вмешательства. Облучение оставшейся части молочной железы РОД 1.8 – 2.5 Гр, СОД 50 Гр; 30 - 37 фракций (по 5 фракций в неделю). + Подведение дополнительной дозы на ложе опухоли (буст)  10 – 16 Гр. Продолжительность курса облучения составляет 6 – 7,5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции). Облучение бустами может не проводиться при сочетании факторов низкого риска местного рецидива у пожилых пациентов (широкие края резекции, N0, отсутствие сосудистой инвазии). У больных старше 70 лет с гормонозависимыми опухолями и негативными краями резекции возможен отказ от лучевой терапии без ущерба выживаемости.

  Допустимо одномоментное интраоперационное облучение ложа опухоли СОД 20 Гр вместо облучения оставшейся части молочной железы после операции у пациенток с негативными узлами по результатам их сентинальной биопсии.

  Мастэктомия в пределах здоровых тканей является достаточной процедурой, и лучевая терапия таким больным требуется при расположении опухоли во внутренних квадрантах, а также при наличии неблагоприятных факторов прогноза (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет). 

  Системное адьювантное лечение назначается пациентам с учётом подтипа опухоли:  

 Адьювантная химиотерапия у пациентов с инвазивной карциномой I cтадии назначается при наличии неблагоприятных факторов прогноза (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14% трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет). Рекомендуются схемы, включающие антрациклины: FAC, FEC, AC, EC. 

 При противопоказаниях для назначения антрациклинов – CMF, DC. 

 Гормонотерапия у пациентов с инвазивной карциномой I cтадии при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов проводится назначением тамоксифена (не принимается одновременно с антидепрессантами – селективными ингибиторами поглощения серотонина) по 20 мг в сутки на протяжении 5 лет.

При непереносимости тамоксифена и/или при побочных эффектах применяются ингибиторы ароматазы в сочетании с витамином D, и препаратами кальция при (ER+, PR±), (ER±, PR+) и (HER-2 экспрессии 3+):

• летрозол 2,5 мг в сутки,

• анастрозол 1 мг в сутки,

• экземестан 25 мг в сутки.

  Ингибиторы ароматазы могут быть назначены как в качестве инициальной послеоперационной гормонотерапии, так и после 2-3 лет приёма тамоксифена, до общей 5-летней продолжительности послеоперационной гормонотерапии. У больных с сохранённой функцией яичников показано её выключение: двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца). При соматических противопоказаниях для назначения тамоксифена и ингибиторов ароматазы возможно выключение функции яичников в качестве самостоятельного метода лечения. При невозможности выключения функции яичников из-за отказа больной, планируемой беременности и т.п. – допускается назначение гормонопрепаратов в качестве самостоятельного метода лечения. 

  Пребывание в стационаре пациентов с инвазивной карциномой I cтадии:

• Койко-день до начала лечения – 2-3 дня

• Койко-день при выполнении операции – 10-25 дней

• Койко-день при выполнении лучевого компонента – 30-35 дней

• Койко-день при проведении химиотерапии – 10-14 дней. 

  Лечение рецидива карциномы I cтадиизависит от первоначального лечения. Если больная подвергалась только локальному иссечению, то методом выбора является реэксцизия и лучевая терапия или мастэктомия. Если ранее проводилась лучевая терапия, то при наступлении рецидива, как правило, выполняется мастэктомия. 

  Наблюдение и клинические обследования после операции по поводу карциномы I cтадии включают в себя:

  Определение мутированных генов BRCA-1; BRCA-2 показано:

• Пациенткам с билатеральным и/или мультифокальным раком молочной железы

• Если были случаи рака молочной железы и/или яичников у  кровных родственников пациентки, в том числе мужчин - больных раком грудной железы, либо у неё ранее

• Пациенткам с трижды негативным раком молочной железы (HER-2/neu «нет» или «1+», а эстрогеновые и прогестиновые рецепторы отрицательные),

• Пациенткам с медулярной карциномой молочной железы, возникшей в пременопаузу.

  Если назначен тамоксифен – желательно определить наличие фермента «Cycline D1», так как при наличии этого фермента тамоксифен будет неэффективен.

  Маммография -

• Выполняются пременопаузальным женщинам (оперированной молочной железы) каждые 3-6 месяцев первые 3 года, затем – ежегодно (обе молочные железы).

• Женщинам в постменопаузе (обе молочные железы) – 1 раз в год первые 3 года, далее – 1 раз в 2 года.

  Оценка возможных побочных эффектов терапии –

• Менопаузальные симптомы

• Проявления остеопороза: сцинтиграфия костей скелета – 1 раз в год, а при выявлении очагов накопления РФП (радиофармпрепарата) – прицельные рентгеновские снимки этих костей или их компьютерная томография.

  Профилактика прибавки веса

• Рекомендации регулярной физической нагрузки (не противопоказан спорт, аэробика)

• Коррекции диеты

  Регулярные визиты к врачу - каждые 3-6 мес. в течение первых 3 лет,

  каждые 6-12 мес. - в течение последующих 2 лет,

   далее – ежегодно.

• Выяснение анамнеза (жалоб)

• Оценка симптомов

• Физикальное обследование:

  Анализы крови (в течении первых 2-х лет – 1 раз в 3 месяца, последующие 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)- на: СА 15-3; РЭА, щелочную фосфотазу, ЛДГ (лактатдегидрогеназу), ионы Ca++.

  УЗИ печени, зоны операции, зоны регионарных (в том числе надключичных) лимфатических узлов, сравнивая сторону операции с противополжной (первые 2 года – 1 раз в 3 месяца, последующие 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)

  Рентгенография  лёгких (первые 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)

  Если возможно (необходимо), вместо УЗИ печени и зоны операции и регионарных лимфатических узлов, рентгенографии лёгких и сцинтиграфии костей скелета - можно выполнять более информативные исследования: КТ (компьютерная томография) печени и лёгких; МРТ (магнитно-резонансная томография) печени и костей (прицельно) либо ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) – после операции (если не выполнялась до неё), затем - через 6 месяцев после операции в течении 3 лет, далее – ежегодно.