Лечение рака молочной железы IIв стадии

Рак молочной железы, cтадия IIВ (T2N1M0, T3N0M0).

 На этапе диагностики данным пациентам показано тщательное радиологическое обследование, включающее компьютерную томографию лёгких и печени, сцинтиграфию костей скелета.

Лечение планируется при участии нескольких специалистов: хирурга, химиотерапевта и радиолога. При необходимости в состав комиссии может быть включён морфолог.

 Все пациенты подлежат комбинированному лечению, которое может быть обеспечено в следующих вариантах:

• Операция + лучевая терапия

• Операция + химиотерапия

• Предоперационная химиотерапия + операция + химиотерапия

• Предоперационная химиотерапия + операция + лучевая терапия + химиотерапия

• Операция + лучевая терапия + химиотерапия.

   + Гормонотерапия - при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов.

    Инвазивная лобулярная карциномма (дольковый рак) на предоперационном этапе диагностики требует выполнения МРТ-исследования, так как является фактором риска развития мультифокального рака обеих молочных желёз.

   Инвазивная карцинома IIВ cтадииподлежит:

   Органосохраняющему хирургическому вмешательству при условии выполнения резекции в пределах здоровых тканей в минимальном объёме:

• секторальная резекция (лампэктомия - иссечение опухоли до фасции с не менее 10 мм окружающих тканей) при:

  - инвазивной протоковой карциноме Люминального подтипа А;

• сегментарная резекция (тилэктотия - иссечение опухоли с кожей над ней до фасции, с не менее 10 мм окружающих тканей) при:

  - инвазивной протоковой карциноме Люминальном подтипе В;

  - лобулярной карциноме;

• квадрантэктомия (иссечение опухоли с удалением кожи над ней, с подлежащей фасцией, в пределах неизменённых окружающих тканей, как правило, не менее 10 мм) при:

  - инвазивной протоковой карциноме Люминального подтипа В с Ki67 > 14 %;

  - лобулярной карциноме;

  - при Her2/neu-3+ раке молочной;

  - трижды-негативном раке молочной железы;

  возможно, со срочным цитологическим исследованием мазков ложа удалённого сектора и подсоскового пространства;

  с биопсией сентинальных лимфатических узлов (для T3N0M0), с последующей лучевой терапией.

  Органосохраняющая операция у пациентов с инвазивной карциномой IIВ cтадии выполняется преимущественно из пери- или пара- ареолярного доступа после отделения кожи от ткани молочной железы  с применением электрокоагуляции. Допустим доступ из субмаммарной складки или над опухолью. При наличии признаков умбиликации кожи над опухолью и при инвазивной дольковой карциноме - показано оперативное лечение в объёме не меньше сегментарной резекции.  Стенцинальная биопсия и ламфаденэктомия могут выполняться через отдельный доступ в подмышечной области, если это невозможно осуществить через уже выполненный доступ. Оперативное вмешательство может сочетаться с редукционной маммопластикой или различными видами мастопексии. Одномоментно допустимо выполнение корригирующей операции на контралатеральной молочной железе. При необходимости в операции участвует пластический хирург. Для более точной визуализации ложа опухоли для проведения последующей лучевой терапии ложе опухоли может быть маркировано клипсами.

  При мастэктомии у пациентов с инвазивной карциномой IIВ cтадии предпочтение отдаётся операциям с сохранением кожи, возможно с иссечением участка кожи над опухолью и/или сосково-ареолярного комплекса (в объёме подкожной мастэктомии). Операция планируется с возможным участием пластического хирурга для определения способа  и возможности одномоментной реконструктивной операции.

   Показания к мастэктомии при инвазивной карциноме IIВ cтадии:

• Относительно большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию радикально, при относительно малом размере молочной железы, и достичь приемлемого эстетического результата

• Центральная локализация опухоли при небольшом размере молочных желёз, не позволяющая и достичь приемлемого эстетического результата

• Больные с мультифокальной или мультицентричной формами карциномы, при иссечении которых не удаётся достичь приемлемого эстетического результата

• Высокая степень гистологической злокачественности опухоли и диффузная микрокальцификация ткани молочной железы

• Пациенты, имеющие противопоказания к последующей лучевой терапии.

  Выполняются мастэктомии по Madden, Patey с биопсией сентинальных лимфатических узлов; либо по Пирогову - у пожилых пациентов, с тяжёлой сопутствующей патологией, когда высок риск развития осложнений из-за увеличения продолжительности операции.

   Подмышечная лимфаденэктомия у пациентов с инвазивной карциномой IIВ (T3N0M0) стадии показана:

• только при наличии микро (более 2 мм) и макрометастазов в сентинальных лимфатических узлах

• при невозможности выполнить стенцинальную биопсию  

При локализации опухоли во внутренних квадрантах молочной железы и подозрением на вовлечение парастернальных л/узлов по КТ - допустимо одномоментное выполнение видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции(при T2N1M0).

 После операции обязательна оценка риска рецидива и смерти от рака по Ноттингемскаму прогностическому индексу или программе Adjuvant (www.adjuvantonline.com).

Изучение молекулярно-генетического профиля (тест Mammaprint™ или Oncotype DX).

 Тест Oncotype DX показан пациенткам, оперированным в стадии I и II при инвазивном раке молочной железы (с размером опухоли менее 5 см), экспрессирующей рецепторы эстрогена, без метастазов в лимфатических узлах (которым обычно назначается тамоксифен).Результаты теста помогают принять решение о целесообразности применения химиопрепаратов для профилактики рецидива, в дополнение к гормональному лечению.

 Лучевая терапия у пациентов с инвазивной карциномой IIВ cтадии (при T2N1M0) проводится после полного заживления послеоперационной раны. Она направлена на уменьшение случаев местного рецидива в зоне операции и показана всем пациенткам после органосохраняющего вмешательства. Облучение оставшейся части молочной железы РОД 1.8 – 2.5 Гр, СОД 50 Гр; 30 - 37 фракций (по 5 фракций в неделю). + Подведение дополнительной дозы на ложе опухоли (буст)  10 – 16 Гр. Продолжительность курса облучения составляет 6 – 7,5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции). Облучение бустами может не проводиться при сочетании факторов низкого риска местного рецидива у пожилых пациентов (широкие края резекции, N0, отсутствие сосудистой инвазии).

Облучение подключично-подмышечной и надключичной зон (при T2N1M0) показано при полном замещении лимфатического узла опухолью, проращении его капсулы, опухолевом росте в жировой клетчатке: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

 Мастэктомия в пределах здоровых тканей требует лучевой терапии больным по показаниям при T2N1M0 на грудную стенку при расположении опухоли во внутренних квадрантах, а также при наличии неблагоприятных факторов прогноза (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет, поражение ≥ 4 лимфатических узлов). Облучение грудной стенки  при  T3N0M0 (по показаниям при T2N1M0): РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

Системное адьювантное лечение назначается пациентам с учётом подтипа опухоли:

Химиотерапия у пациентов с инвазивной карциномой IIВ cтадии может назначается перед операцией при большом размере опухолевого узла (3,5 – 5 см) для выполнения в последствии оргагосохраняющей операции; при многоузловой форме или наличии неблагоприятных факторов прогноза (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет).

Перед началом предоперационной химиотерапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием, включающим степень злокачественности G; определением рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR); гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu; уровень маркёра пролиферации Ki-67;  наличие экспрессии цитокератина 5/6 и/или рецепторов HER1(эпидермального фактора роста) при трижды-негативном базальноподобным раке.

Рекомендуются схемы, включающие антрациклины: FAC, FEC, AC, EC:

 При противопоказаниях для назначения антрациклинов – CMF, DC. 

 Общие принципы предоперационной системной химиотерапии аналогичны таковым при послеоперационном лечении. Количество курсов – 2 и более. Эффект оценивается после 2 – 3 курсов предоперационной химиотерапии. Под эффектом понимают уменьшение размера первичной опухоли или регионарных метастазов не менее чем на 30%.

Необходимо проводить оценку эффективности лечения в соответствии с критериями RECIST. Для этого методом выбора должна быть маммография (исключается субъективность в трактовке результата УЗИ), которая выполняется на одном и том же оборудовании и описывается одним и тем же специалистом.

Количество послеоперационных курсов и замену схем введения препаратов (с учётом эффективности предоперационных курсов) определяет химиотерапевт. Химиотерапию следует назначать в течение 3 – 4 недель после операции. При назначении послеоперационной химиотерапии учитывается чувствительность опухоли к гормонотерапии и категорию риска. Решение о назначении и объёме послеоперационной химиотерапии принимается индивидуально с учётом возраста и сопутствующей патологии, особенно у пациентов старше 60 лет с гормонозависимыми опухолями.

Послеоперационная химиотерапия у больных из групп высокого и промежуточного риска должна проводиться с использованием комбинированных режимов с включением антрациклинов – 6 курсов, а у пациентов с гормоночувствительной опухолью и у лиц пожилого возраста – 4 курса. При противопоказаниях к применению антрациклинов назначаются безантрациклиновые режимы.

 Таксаны назначаются больным из группы высокого риска (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет), особенно при отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER).

Добавление таксанов к антрациклин-содержащим схемам улучшает показатели выживаемости в адъювантном режиме у больных с N+ операбельным раком молочной железы: АС×4→ PА ×4, EC×4→PА×4, FAC×4→PА×4, FEC×4→PА×4. 

 Интенсификация доз и режимов введения препаратов, использование гемопоэтических факторов для коррекции осложнения – не целесообразны.

Больным с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2/neu (3+) показано назначение трастузумаба (еженедельно 2 мг/кг или 1 раз в 3 недели по 6 мг/кг). Продолжительность терапии 9 – 12 месяцев. Препарат может вводиться одновременно с таксанами, но после антрациклинов. Его не следует применять при сниженной сократительной способности миокарда (ФВЛЖ < 50%). 

 Гормонотерапия у пациентов с инвазивной карциномой II cтадии при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов проводится назначением тамоксифена (не принимается одновременно с антидепрессантами – селективными ингибиторами поглощения серотонина) по 20 мг в сутки на протяжении 5 лет.

При непереносимости тамоксифена и/или при побочных эффектах применяются ингибиторы ароматазы в сочетании с витамином D, и препаратами кальция при (ER+, PR±), (ER±, PR+) и (HER-2 экспрессии 3+):

• летрозол 2,5 мг в сутки,

• анастрозол 1 мг в сутки,

• экземестан 25 мг в сутки,

• флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки.

  Ингибиторы ароматазы могут быть назначены как в качестве инициальной послеоперационной гормонотерапии, так и после 2-3 лет приёма тамоксифена, до общей 5-летней продолжительности послеоперационной гормонотерапии. У больных с сохранённой функцией яичников показано её выключение: двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца). При соматических противопоказаниях для назначения тамоксифена и ингибиторов ароматазы возможно выключение функции яичников в качестве самостоятельного метода лечения. При невозможности выключения функции яичников из-за отказа больной, планируемой беременности и т.п. – допускается назначение гормонопрепаратов в качестве самостоятельного метода лечения. 

  Пребывание в стационаре пациентов с инвазивной карциномой IIА и IIВ cтадии:

• Койко-день до начала лечения – 2-3 дня

• Койко-день при выполнении операции – 10-25 дней

• Койко-день при выполнении лучевого компонента – 30-35 дней

• Койко-день при проведении химиотерапии – 10-14 дней. 

  Лечение рецидива карциномы II cтадиизависит от первоначального лечения. Если больная подвергалась только локальному иссечению, то методом выбора является реэксцизия и лучевая терапия или мастэктомия. Если ранее проводилась лучевая терапия, то при наступлении рецидива, как правило, выполняется мастэктомия. 

  Наблюдение и клинические обследования после операции по поводу карциномы II cтадии включают в себя:

  Определение мутированных генов BRCA-1; BRCA-2 показано:

• Пациенткам с билатеральным и/или мультифокальным раком молочной железы

• Если были случаи рака молочной железы и/или яичников у  кровных родственников пациентки, в том числе мужчин - больных раком грудной железы, либо у неё ранее

• Пациенткам с трижды негативным раком молочной железы (HER-2/neu «нет» или «1+», а эстрогеновые и прогестиновые рецепторы отрицательные), возникшим в пременопаузу

• Пациенткам с медулярной карциномой молочной железы, возникшей в пременопаузу.

  Если назначен тамоксифен – желательно определить наличие фермента «Cycline D1», так как при наличии этого фермента тамоксифен будет неэффективен.

  Маммография -

• Выполняются пременопаузальным женщинам (оперированной молочной железы) каждые 3-6 месяцев первые 3 года, затем – ежегодно (обе молочные железы).

• Женщинам в постменопаузе (обе молочные железы) – 1 раз в год первые 3 года, далее – 1 раз в 2 года.

  Оценка возможных побочных эффектов терапии –

• Менопаузальные симптомы

• Проявления остеопороза: сцинтиграфия костей скелета – 1 раз в год, а при выявлении очагов накопления РФП (радиофармпрепарата) – прицельные рентгеновские снимки этих костей или их компьютерная томография.

  Профилактика прибавки веса

• Рекомендации регулярной физической нагрузки (не противопоказан спорт, аэробика)

• Коррекции диеты

  Регулярные визиты к врачу - каждые 3-6 мес. в течение первых 3 лет,

  каждые 6-12 мес. - в течение последующих 2 лет,

   далее – ежегодно.

• Выяснение анамнеза (жалоб)

• Оценка симптомов

• Физикальное обследование:

  Анализы крови (в течении первых 2-х лет – 1 раз в 3 месяца, последующие 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)- на: СА 15-3; РЭА, щелочную фосфотазу, ЛДГ (лактатдегидрогеназу), кальий крови.

  УЗИ печени, зоны операции, зоны регионарных (в том числе надключичных) лимфатических узлов, сравнивая сторону операции с противополжной (первые 2 года – 1 раз в 3 месяца, последующие 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)

  Рентгенография  лёгких (первые 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)

  Если возможно (необходимо), вместо УЗИ печени и зоны операции и регионарных лимфатических узлов, рентгенографии лёгких и сцинтиграфии костей скелета - можно выполнять более информативные исследования: КТ (компьютерная томография) печени и лёгких; МРТ (магнитно-резонансная томография) печени и костей (прицельно) либо ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) – после операции (если не выполнялась до неё), затем - через 6 месяцев после операции в течении 3 лет, далее – ежегодно.