Лечение рака молочной железы III b,c стадии

Рак молочной железы, cтадия IIIВ,С (T4N0-2M0, любая TN3M0).

На этапе диагностики данным пациентам показано тщательное радиологическое обследование, включающее компьютерную томографию лёгких и печени, сцинтиграфию костей скелета.

Все пациенты подлежат комбинированному лечению, которое может быть обеспечено в следующих вариантах:

• Предоперационная химиотерапия, гормонотерапия (положительный эффект) + операция + послеоперационная лучевая терапия + химиотерапия + гормонотерапия (при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов)

• Предоперационная химиотерапия, гормонотерапия (отсутствие эффекта) + лучевая терапия + операция + послеоперационная химиотерапия по другой схеме + гормонотерапия (при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов)

  В случае неоперабельного рака IIIВ,С стадии системное лечение осуществляется по принципам терапии больных с IV стадией рака молочной железы.

  Инвазивная карцинома IIIВ cтадииподлежит:

  Мастэктомии по Madden, Patey; либо по Пирогову - у пожилых пациентов, с тяжёлой сопутствующей патологией, когда высок риск развития осложнений из-за увеличения продолжительности операции. Радикальная расширенная мастэктомия с пластическим закрытием дефекта с/без прескаленной биопсией. Выбор варианта операции определяет хирург в зависимости от резектабельности опухоли и технических возможностей.

  При мастэктомии у пациентов с инвазивной карциномой IIIВ cтадии предпочтение отдаётся возможным операциям с иссечением участка кожи над опухолью и/или сосково-ареолярного комплекса (в объёме подкожной мастэктомии). Предпочтение при таких стадиях должно все же отдаваться радикальной матсэктомии по Madden. Операция планируется с участием пластического хирурга для определения способа  и возможности одномоментной реконструктивной операции.

  При локализации опухоли во внутренних квадрантах молочной железы допустимо одномоментное выполнение видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции при достоверном обнаружении лимфооттока в парастернальную область по данным лимфосцинтиграфии.

  Лучевая терапия у пациентов с инвазивной карциномой IIIВ стадии проводится после полного заживления послеоперационной раны. Она направлена на уменьшение случаев местного рецидива в зоне операции и показана всем пациенткам:

• Облучение грудной стенки  - РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

• Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

  Предоперационная лучевая терапия (начинают через 2 недели после химиотерапии):

• Облучение молочной железы РОД 1.8 – 2.5 Гр, СОД 46 Гр; 23 - 26 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

• Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 46 Гр; 23 - 26 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

  Системное лечение проводится с учётом подтипа опухоли.

Химиотерапия (все больные с III с стадией нуждаютсчя в неоадъювантном системном лечении - химиотерапии). У пациентов с инвазивной карциномой IIIВ  стадии может назначается перед операцией при большом размере опухолевого узла (3,5 – 5 см) для выполнения в последствии оргагосохраняющей операции; при многоузловой форме или наличии неблагоприятных факторов прогноза (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет).

Перед началом предоперационной химиотерапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием, включающим степень злокачественности G; определением рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR); гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu; уровень маркёра пролиферации Ki-67;  наличие экспрессии цитокератина 5/6 и/или рецепторов HER1(эпидермального фактора роста) при трижды-негативном базальноподобным раке.

Рекомендуются схемы, включающие антрациклины: FAC, FEC, AC, EC.

При противопоказаниях для назначения антрациклинов – CMF, DC.

Общие принципы предоперационной системной химиотерапии аналогичны таковым при послеоперационном лечении. Количество курсов – 2 и более. Эффект оценивается после 2 – 3 курсов предоперационной химиотерапии. Под эффектом понимают уменьшение размера первичной опухоли или регионарных метастазов не менее чем на 30%.

Количество послеоперационных курсов и замену схем введения препаратов (с учётом эффективности предоперационных курсов) определяет химиотерапевт. Химиотерапию следует назначать в течение 3 – 4 недель после операции. При назначении послеоперационной химиотерапии учитывается чувствительность опухоли к гормонотерапии и категорию риска. Решение о назначении и объёме послеоперационной химиотерапии принимается индивидуально с учётом возраста и сопутствующей патологии, особенно у пациентов старше 60 лет с гормонозависимыми опухолями.

Послеоперационная химиотерапия у больных из групп высокого и промежуточного риска должна проводиться с использованием комбинированных режимов с включением антрациклинов – 6 курсов, а у пациентов с гормоночувствительной опухолью и у лиц пожилого возраста – 4 курса. При противопоказаниях к применению антрациклинов назначаются безантрациклиновые режимы.

Таксаны назначаются больным из группы высокого риска (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет), особенно при отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER).

Добавление таксанов к антрациклин-содержащим схемам улучшает показатели выживаемости в адъювантном режиме у больных с N+ операбельным раком молочной железы: АС×4→PА×4, EC×4→PА×4, FAC×4→PА×4, FEC×4→PА×4.

Интенсификация доз и режимов введения препаратов, использование гемопоэтических факторов для коррекции осложнения – не целесообразны.

Больным с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2/neu (3+) после окончания адьювантной ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками показано назначение трастузумаба (еженедельно 2 мг/кг или 1 раз в 3 недели по 6 мг/кг). Продолжительность терапии 9 – 12 месяцев. Препарат может вводиться одновременно с таксанами, но после антрациклинов. Его не следует применять при сниженной сократительной способности миокарда (ФВЛЖ < 50%).

Гормонотерапия у пациентов с инвазивной карциномой IIIВ cтадии при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов проводится назначением тамоксифена (не принимается одновременно с антидепрессантами – селективными ингибиторами поглощения серотонина) по 20 мг в сутки на протяжении 5 лет.

При непереносимости тамоксифена и/или при побочных эффектах применяются ингибиторы ароматазы в сочетании с витамином D, и препаратами кальция при (ER+, PR±), (ER±, PR+) и (HER-2 экспрессии 3+):

• летрозол 2,5 мг в сутки,

• анастрозол 1 мг в сутки,

• экземестан 25 мг в сутки,

• флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки.

  Ингибиторы ароматазы могут быть назначены как в качестве инициальной послеоперационной гормонотерапии, так и после 2-3 лет приёма тамоксифена, до общей 5-летней продолжительности послеоперационной гормонотерапии. У больных с сохранённой функцией яичников показано её выключение: двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца).

  При соматических противопоказаниях для назначения тамоксифена и ингибиторов ароматазы возможно выключение функции яичников в качестве самостоятельного метода лечения. При невозможности выключения функции яичников из-за отказа больной, планируемой беременности и т.п. – допускается назначение гормонопрепаратов в качестве самостоятельного метода лечения.

  Пребывание в стационаре пациентов с инвазивной карциномой IIIА и IIIВ cтадии:

• Койко-день до начала лечения – 2-3 дня

• Койко-день при выполнении операции – 16-30 дней

• Койко-день при выполнении лучевого компонента – 30-35 дней

• Койко-день при выполнении лучевой кастрации – 3 дня

• Койко-день при выполнении овариэктомии – 10 – 14 дней

• Койко-день при выполнении лапароскопической овариэктомии – 6 дней

• Койко-день при проведении химиотерапии – 10-14 дней.

  Лечение рецидива карциномы III cтадиизависит от первоначального лечения. Методом выбора является мастэктомия, если ракее выполнялась органосохраняющая операция. При возникновении рецидива после мастэктомии показано иссечение локального рецидива и обсуждение вопроса о возможной лучевой терапии на зону иссечения. При возникновении рецидива после мастэктомии и невозможности его иссечение показано обсуждение вопроса о возможной лучевой терапии на зону местного рецидива. 

  Наблюдение и клинические обследования после операции по поводу карциномы III cтадии включают в себя:

  Определение мутированных генов BRCA-1; BRCA-2 показано:

• Пациенткам с билатеральным и/или мультифокальным раком молочной железы

• Если были случаи рака молочной железы и/или яичников у  кровных родственников пациентки, в том числе мужчин - больных раком грудной железы, либо у неё ранее

• Пациенткам с трижды негативным раком молочной железы (HER-2/neu «нет» или «1+», а эстрогеновые и прогестиновые рецепторы отрицательные), возникшим в пременопаузу

• Пациенткам с медулярной карциномой молочной железы, возникшей в пременопаузу.

  Если назначен тамоксифен – желательно определить наличие фермента «Cycline D1», так как при наличии этого фермента тамоксифен будет неэффективен.

  Маммография -

• Выполняются пременопаузальным женщинам (оперированной молочной железы) каждые 3-6 месяцев первые 3 года, затем – ежегодно (обе молочные железы).

• Женщинам в постменопаузе (обе молочные железы) – 1 раз в год первые 3 года, далее – 1 раз в 2 года.

  Оценка возможных побочных эффектов терапии –

• Менопаузальные симптомы

• Проявления остеопороза: сцинтиграфия костей скелета – 1 раз в год, а при выявлении очагов накопления РФП (радиофармпрепарата) – прицельные рентгеновские снимки этих костей или их компьютерная томография.

  Профилактика прибавки веса

• Рекомендации регулярной физической нагрузки (не противопоказан спорт, аэробика)

• Коррекции диеты

  Регулярные визиты к врачу - каждые 3-6 мес. в течение первых 3 лет,

  каждые 6-12 мес. - в течение последующих 2 лет,

   далее – ежегодно.

• Выяснение анамнеза (жалоб)

• Оценка симптомов

• Физикальное обследование:

  Анализы крови (в течении первых 2-х лет – 1 раз в 3 месяца, последующие 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)- на: СА 15-3; РЭА, щелочную фосфотазу, ЛДГ (лактатдегидрогеназу), ионы Ca++.

  УЗИ печени, зоны операции, зоны регионарных (в том числе надключичных) лимфатических узлов, сравнивая сторону операции с противополжной (первые 2 года – 1 раз в 3 месяца, последующие 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)

  Рентгенография  лёгких (первые 3 года – 1 раз в 6 месяцев, последующие годы – 1 раз в год)

  Если возможно (необходимо), вместо УЗИ печени и зоны операции и регионарных лимфатических узлов, рентгенографии лёгких и сцинтиграфии костей скелета - можно выполнять более информативные исследования: КТ (компьютерная томография) печени и лёгких; МРТ (магнитно-резонансная томография) печени и костей (прицельно) либо ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) – после операции (если не выполнялась до неё), затем - через 6 месяцев после операции в течении 3 лет, далее – ежегодно.