Лечение рака молочной железы III а стадии

Рак молочной железы, cтадия IIIА (T0-2N2M0, T3N1-2M0).

На этапе диагностики данным пациентам показано тщательное радиологическое обследование, включающее компьютерную томографию лёгких и печени, сцинтиграфию костей скелета. 

Все пациенты подлежат комбинированному лечению, которое может быть обеспечено в следующих вариантах:

• Предоперационная химиотерапия (положительный эффект) + операция + послеоперационная лучевая терапия + химиотерапия + гормонотерапия (при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов)

• Предоперационная химиотерапия (отсутствие эффекта) + операция + послеоперационная химиотерапия по другой схеме + послеоперационная лучевая терапия + гормонотерапия (при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов) 

   Инвазивная карцинома IIIА cтадии (включая воспалительную форму) подлежит первичной системной терапии, направленную на уменьшение размеров местно-распространённой опухоли и создания условий выполнения хирургического лечения. 

  Системное лечение проводится с учётом подтипа опухоли. 

Химиотерапия у пациентов с инвазивной карциномой IIIА cтадии может назначается перед операцией при большом размере опухолевого узла (3,5 – 5 см) для выполнения в последствии оргагосохраняющей операции; при многоузловой форме или наличии неблагоприятных факторов прогноза (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет).

Перед началом предоперационной химиотерапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием, включающим степень злокачественности G; определением рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR); гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu; уровень маркёра пролиферации Ki-67;  наличие экспрессии цитокератина 5/6 и/или рецепторов HER1(эпидермального фактора роста) при трижды-негативном базальноподобным раке. 

Рекомендуются схемы, включающие антрациклины: FAC, FEC, AC, EC.

 При противопоказаниях для назначения антрациклинов – CMF, DC. 

 Общие принципы предоперационной системной химиотерапии аналогичны таковым при послеоперационном лечении. Количество курсов – 2 и более. Эффект оценивается после 2 – 3 курсов предоперационной химиотерапии. Под эффектом понимают уменьшение размера первичной опухоли или регионарных метастазов не менее чем на 30%.

Количество послеоперационных курсов и замену схем введения препаратов (с учётом эффективности предоперационных курсов) определяет химиотерапевт. Химиотерапию следует назначать в течение 3 – 4 недель после операции. При назначении послеоперационной химиотерапии учитывается чувствительность опухоли к гормонотерапии и категорию риска. Решение о назначении и объёме послеоперационной химиотерапии принимается индивидуально с учётом возраста и сопутствующей патологии, особенно у пациентов старше 60 лет с гормонозависимыми опухолями. 

Необходимо проводить оценку эффективности лечения в соответствии с критериями RECIST. Для этого методом выбора должна быть маммография (исключается субъективность в трактовке результата УЗИ), которая выполняется на одном и том же оборужовании и описывается одним и тем же специалистом. 

Послеоперационная химиотерапия у больных из групп высокого и промежуточного риска должна проводиться с использованием комбинированных режимов с включением антрациклинов – 6 курсов, а у пациентов с гормоночувствительной опухолью и у лиц пожилого возраста – 4 курса. При противопоказаниях к применению антрациклинов назначаются безантрациклиновые режимы. 

Таксаны назначаются больным из группы высокого риска (степень злокачественности G2-3, наличие перитуморальной инвазии сосудов, отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu, высокий уровень маркёра пролиферации Ki-67 > 14%, трижды-негативный базальноподобный рак молочной железы (секретирующим цитокератин 5/6), возраст до 35 лет), особенно при отсутствие  экспрессии рецепторов эстрогенов (ER). 

Добавление таксанов к антрациклин-содержащим схемам улучшает показатели выживаемости в адъювантном режиме у больных с N+ операбельным раком молочной железы: АС×4→PА×4, EC×4→PА×4, FAC×4→PА×4, FEC×4→PА×4. 

Интенсификация доз и режимов введения препаратов, использование гемопоэтических факторов для коррекции осложнения – не целесообразны. 

Больным с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2/neu (3+) показано назначение трастузумаба (еженедельно 2 мг/кг или 1 раз в 3 недели по 6 мг/кг). Продолжительность терапии 9 – 12 месяцев. Препарат может вводиться одновременно с таксанами, но после антрациклинов. Его не следует применять при сниженной сократительной способности миокарда (ФВЛЖ<50%). 

Гормонотерапия у пациентов с инвазивной карциномой IIIА cтадии при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов проводится назначением тамоксифена по 20 мг в сутки на протяжении 5 лет.

При непереносимости тамоксифена и/или при побочных эффектах применяются ингибиторы ароматазы в сочетании с витамином D, и препаратами кальция при (ER+, PR±), (ER±, PR+) и (HER-2 экспрессии 3+):

• летрозол 2,5 мг в сутки,

• анастрозол 1 мг в сутки,

• экземестан 25 мг в сутки,

• флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки.

  Ингибиторы ароматазы могут быть назначены как в качестве инициальной послеоперационной гормонотерапии, так и после 2-3 лет приёма тамоксифена, до общей 5-летней продолжительности послеоперационной гормонотерапии. У больных с сохранённой функцией яичников показано её выключение: двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца). При соматических противопоказаниях для назначения тамоксифена и ингибиторов ароматазы возможно выключение функции яичников в качестве самостоятельного метода лечения. При невозможности выключения функции яичников из-за отказа больной, планируемой беременности и т.п. – допускается назначение гормонопрепаратов в качестве самостоятельного метода лечения. 

  Органосохраняющее хирургическое вмешательство возможно, при условии выполнения резекции в пределах здоровых тканей в следующем объёме:

• секторальная резекция (лампэктомия - иссечение опухоли до фасции с не менее 10 мм окружающих тканей) при:

  - инвазивной протоковой карциноме Люминального подтипа А до 4 см;

• сегментарная резекция (тилэктотия - иссечение опухоли с кожей над ней до фасции, с не менее 10 мм окружающих тканей) при:

  - инвазивной протоковой карциноме Люминальном подтипе В с Ki67 < 14 % до 2.5 см;

  - лобулярной карциноме размером до 2.5 см;

• квадрантэктомия (иссечение опухоли с удалением кожи над ней, с подлежащей фасцией, в пределах неизменённых окружающих тканей, как правило, более 20 мм) при:

  - инвазивной протоковой карциноме Люминального подтипа В с Ki67 > 14 % до 3.0 см;

  - лобулярной карциноме размером до 3 см;

  - при Her2/neu-3+ раке молочной размером до 2.5 см;

  - трижды-негативном раке молочной железы размером до 2.5 см;

  со срочным цитологическим исследованием мазков ложа удалённого сектора и подсоскового пространства;

  с последующей лучевой терапией.

  Органосохраняющая операция у пациентов с инвазивной карциномой IIIА cтадии выполняется преимущественно в объёме не меньше сегментарной резекции.  Стенцинальная биопсия и ламфаденэктомия могут выполняться через отдельный доступ в подмышечной области. Оперативное вмешательство может сочетаться с редукционной маммопластикой или различными видами мастопексии. Одномоментно допустимо выполнение корригирующей операции на контралатеральной молочной железе. При необходимости в операции участвует пластический хирург. Для более точной визуализации ложа опухоли для проведения последующей лучевой терапии ложе опухоли может быть маркировано клипсами. 

  При мастэктомии у пациентов с инвазивной карциномой IIIА cтадии предпочтение отдаётся операциям с сохранением кожи, возможно с иссечением участка кожи над опухолью и/или сосково-ареолярного комплекса (в объёме подкожной мастэктомии). Операция планируется с участием пластического хирурга для определения способа  и возможности одномоментной реконструктивной операции.

  Показания к мастэктомии при инвазивной карциноме IIIА cтадии:

• Относительно большой размер опухоли (> 4 см), не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию радикально, при относительно малом размере молочной железы, и достичь приемлемого эстетического результата

• Центральная локализация опухоли при небольшом размере молочных желёз

• Больные с мультифокальной или мультицентричной формами карциномы

• Высокая степень гистологической злокачественности опухоли и диффузная микрокальцификация ткани молочной железы

• Пациенты, имеющие противопоказания к последующей лучевой терапии.

  Выполняются мастэктомии по Madden, Patey, либо по Пирогову - у пожилых пациентов, с тяжёлой сопутствующей патологией, когда высок риск развития осложнений из-за увеличения продолжительности операции. 

  При локализации опухоли во внутренних квадрантах молочной железы допустимо одномоментное выполнение видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции при достоверном обнаружении лимфооттока в парастернальную область по данным лимфосцинтиграфии. 

  После операции обязательна оценка риска рецидива и смерти от рака по Ноттингемскому прогностическому индексу или программе Adjuvant (www.adjuvantonline.com). 

  Лучевая терапия у пациентов с инвазивной карциномой IIIА cтадии (при T0-2N2M0) проводится после полного заживления послеоперационной раны. Она направлена на уменьшение случаев местного рецидива в зоне операции и показана всем пациенткам после органосохраняющего вмешательства:

• Облучение оставшейся части молочной железы РОД 1.8 – 2.5 Гр, СОД 50 Гр; 30 - 37 фракций (по 5 фракций в неделю). + Подведение дополнительной дозы на ложе опухоли (буст)  10 – 16 Гр. Продолжительность курса облучения составляет 6 – 7,5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

• Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

  Мастэктомия (при T0-2N2M0 иT3N2M0) в пределах здоровых тканей требует послеоперационной лучевой терапии:

• Облучение грудной стенки  - РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

• Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).