Лечение рака молочной железы IV стадии

Рак молочной железы, cтадия IV (TлюбаяN любая M1). 

На этапе диагностики данным пациентам показано тщательное радиологическое обследование, включающее компьютерную томографию лёгких и печени, сцинтиграфию костей скелета. 

Лечение пациентов в данной стадии является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение её продолжительности. При метастатической болезни показано назначение химиотерапии или гормонотерапии, в зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов. Лучевая терапия используется как составная часть паллиативного лечения. При ограниченных метастатических очагах может рассматриваться хирургическое лечение. При наличии метастазов в костях, в том числе осложнённых болевым синдромом и гипрекальциемией, показано назначение бисфосфонатов.

 Комбинированное лечение:

• Лекарственная терапия + лучевая терапия;

• Лекарственная терапия + лучевая терапия (положительный эффект) + операция;

• Операция (по жизненным показаниям) + лекарственная терапия + лучевая терапия. 

   Варианты оперативных вмешательств:

  Мастэктомии по Madden, Patey, Пирогову, Холстеду; радикальная расширенная мастэктомия с пластическим закрытием дефекта. Выбор варианта операции определяет хирург в зависимости от резектабельности опухоли и технических возможностей. Операции на других органах (вертебропластика, остеосинтез, резекция кости, удаление опухоли) выполняются профильными специалистами при явном положительном эффекте лекарственной терапии либо по витальным показаниям. Показания к операции устанавливаются индивидуально на консилиуме. 

  Лучевая терапия у пациентов с инвазивной карциномой IV стадии при отказе от операции проводится:

• Облучение молочной железы РОД 2 Гр, СОД 60 Гр; возможно локальное облучение опухоли до СОД 65 Гр (с учётом ВДФ);

• Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 2.5 Гр, до СОД 42.5 Гр (экв.48 Гр); перерыв 10 – 14 дней; после перерыва – доведение дозы до 60 Гр (с учётом ВДФ) на поражённые лимфатические узлы с локального поля.

  Послеоперационная лучевая терапия:

• Облучение грудной стенки  - РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).

• Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции). 

  Химиотерапия 1-й линии показана пациентам с инвазивной карциномой для лечения неоперабельного рака молочной железы III и IV стадии у пременопаузальных больных и постменопаузальных с экспрессией рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) < 3 баллов. Выбор режима химиотерапии осуществляется индивидуально. Проведение химиотерапии возможно в условиях дневного стационара. 

  Перед началом химиотерапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием, включающим степень злокачественности G; определением рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR); гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu; уровень маркёра пролиферации Ki-67;   наличие экспрессии цитокератина 5/6 и/или рецепторов HER1(эпидермального фактора роста) при трижды-негативном базальноподобным раке. 

  1-я линия химиотерапии (проведение возможно в условиях дневного стационара).

 2-я линия химиотерапии используется при прогрессировании после применения антрациклинов как в монорежиме, так и в схемах с антрациклинами. Лечение проводится до прогрессирования заболевания, либо до токсического эффекта. 

Если в первую линию терапии использовалась ПХТ - в дальнейшем желательна МХТ.

 2-я линия химиотерапии, стационарный режим.

 3-я линия химиотерапии, стационарный режим. Лечение проводится до прогрессирования заболевания, либо до токсического эффекта.

 3-я линия химиотерапии, амбулаторный режим. Лечение проводится до прогрессирования заболевания, либо до токсического эффекта.

 При гиперэкспрессии или амплификация HER-2/neu показано назначения трастузумаба. При прогрессии на не лечения трастузумабом рассматривается вопрос о назначении лапатиниба; либо лапатиниба с кселодой. 

 Оценка эффекта проводится после 2 – 3 курсов химиотерапии на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики.

Оценка эффекта проводится в строгом соответствии с критериями RECIST по системе RECIST 1.1 (www.recist.com). При первичном выявлении очагов или поступлении в профильное учереждение должна проводиться оценка всех очагов, определение маркерных и немаркерных очагов, измерение суммы наибольших диаметров. Возможные варианты ответа на лечение частичный регресс, полный регресс, прогрессирование, стабилизация. 

Гормонотерапия показана пациентам с инвазивной карциномой IV стадии, при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов. Исключение составляют больные с массивным висцеральным поражением, которым показана химиотерапия для максимально быстрого противоопухолевого эффекта.

У больных с гормоночувствительными опухолями эндокринотерапия должна оставаться предпочтительным вариантом лечения до тех пор, пока это возможно. Необходимо воздерживаться от цитотоксической терапии пока остаются варианты гормонотерапии. 

Гормонотерапия первой линии

 Одновременное проведение химиотерапии и гормонотерапии не рекомендуется.

В пременопаузе:

Если не проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), или после её отмены прошло более 12 месяцев: назначается Тамоксифен 20 мг/сут. (не принимается одновременно с антидепрессантами – селективными ингибиторами поглощения серотонина) в сочетании с выключением функции яичников (двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца)

Если проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), и после её отмены прошло менее 12 месяцев, либо имеются противопоказания к назначению тамоксифена: назначается ингибиторы ароматазы в сочетании с витамином D, и препаратами кальция:

• летрозол 2,5 мг в сутки,

• анастрозол 1 мг в сутки,

• экземестан 25 мг в сутки,

• флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки.

  в сочетании с выключением функции яичников (двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца, лейпролеин). 

  В постменопаузе:

  Если не проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), или после её отмены прошло более 12 месяцев: назначается тамоксифен 20 мг/сут.

  Если проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), и после её отмены прошло менее 12 месяцев, либо имеются противопоказания к назначению тамоксифена, в сочетании с витамином D, и препаратами кальция назначается:

• летрозол 2,5 мг в сутки (нестероидный ингибитор ароматазы)

• анастрозол 1 мг в сутки (нестероидный ингибитор ароматазы)

• экземестан 25 мг в сутки (стероидный ингибитор ароматазы)

• флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки (может быть и в первой линии).

  Гормонотерапия второй и последующих линий может включать:

  тамоксифен 20 мг/сут, ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг в сутки, анастрозол 1 мг в сутки, экземестан 25 мг в сутки), антагонисты рецепторов эстрогенов (фулвестрант 250 мг 1 раз/4 нед.), прогестины (мегестрола/медроксипрогестерона ацетат 500 мг/сут., мегестрола ацетат 160 мг/сут.), анрогены, анаболические стероиды (нандролона деканоат) – в зависимости от предшествующей терапии. Рекомендации, в отношении оптимальной последовательности назначения эндокринных препаратов, в частности после прогрессирования на фоне приёма ингибиторов ароматазы третьего поколения, - отсутствуют. 

  Оценка эффекта проводится после 3 месяцев гормонотерапии на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики.   

  Определение мутированных генов BRCA-1; BRCA-2 (для назначения препаратов платины, таксаны, ингибиторы PARP - олапариб 400 мг.) показано:

• Пациенткам с билатеральным и/или мультифокальным раком молочной железы

• Если были случаи рака молочной железы и/или яичников у  кровных родственников пациентки, в том числе мужчин - больных раком грудной железы, либо у неё ранее

• Пациенткам с трижды негативным раком молочной железы (HER-2/neu «нет» или «1+», а эстрогеновые и прогестиновые рецепторы отрицательные), возникшим в пременопаузу

• Пациенткам с медулярной карциномой молочной железы, возникшей в пременопаузу.

  Если планируется назначить тамоксифен – желательно определить наличие фермента «Cycline D1», так как при наличии этого фермента тамоксифен будет неэффективен.

  Маммография неоперированной молочной железы - выполняются  каждые 3-6 месяцев 

  Контроль за возможными метастазами в кости и/или проявлением остеопороза: сцинтиграфия костей скелета – 1 раз в год, а при выявлении очагов накопления РФП (радиофармпрепарата) – прицельные рентгеновские снимки этих костей или их компьютерная томография.

  Профилактика прибавки веса

• Коррекции диеты

  Регулярные визиты к врачу - каждые 3-6 мес. в течение первых 3 лет,

  каждые 6-12 мес. - в течение последующих 2 лет,

   далее – ежегодно.

• Выяснение анамнеза (жалоб)

• Оценка симптомов

• Физикальное обследование:

  Анализы крови (1 раз в 3 месяца) на: СА 15-3; РЭА, щелочную фосфотазу, ЛДГ (лактатдегидрогеназу), ионы Ca++.

  УЗИ печени, зоны операции, зоны регионарных (в том числе надключичных) лимфатических узлов, сравнивая сторону операции с противополжной (1 раз в 3 месяца)

  Рентгенография  лёгких (1 раз в 6 месяцев)

  Если возможно (необходимо), дополнительно к УЗИ печени и зоны операции и регионарных лимфатических узлов, рентгенографии лёгких и сцинтиграфии костей скелета - можно выполнять более информативные исследования: КТ (компьютерная томография) печени и лёгких; МРТ (магнитно-резонансная томография) печени и костей (прицельно) либо ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) - каждые 6 месяцев, либо чаще, при выявлении полдозрительных очагов при УЗИ.