Рак молочной железы, cтадия IV (TлюбаяN любая M1).
На этапе диагностики данным пациентам показано тщательное радиологическое обследование, включающее компьютерную томографию лёгких и печени, сцинтиграфию костей скелета.
Лечение пациентов в данной стадии является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение её продолжительности. При метастатической болезни показано назначение химиотерапии или гормонотерапии, в зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов. Лучевая терапия используется как составная часть паллиативного лечения. При ограниченных метастатических очагах может рассматриваться хирургическое лечение. При наличии метастазов в костях, в том числе осложнённых болевым синдромом и гипрекальциемией, показано назначение бисфосфонатов.
Комбинированное лечение:
-
Лекарственная терапия + лучевая терапия;
-
Лекарственная терапия + лучевая терапия (положительный эффект) + операция;
-
Операция (по жизненным показаниям) + лекарственная терапия + лучевая терапия.
Варианты оперативных вмешательств:
Мастэктомии по Madden, Patey, Пирогову, Холстеду; радикальная расширенная мастэктомия с пластическим закрытием дефекта. Выбор варианта операции определяет хирург в зависимости от резектабельности опухоли и технических возможностей. Операции на других органах (вертебропластика, остеосинтез, резекция кости, удаление опухоли) выполняются профильными специалистами при явном положительном эффекте лекарственной терапии либо по витальным показаниям. Показания к операции устанавливаются индивидуально на консилиуме.
Лучевая терапия у пациентов с инвазивной карциномой IV стадии при отказе от операции проводится:
-
Облучение молочной железы РОД 2 Гр, СОД 60 Гр; возможно локальное облучение опухоли до СОД 65 Гр (с учётом ВДФ);
-
Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 2.5 Гр, до СОД 42.5 Гр (экв.48 Гр); перерыв 10 – 14 дней; после перерыва – доведение дозы до 60 Гр (с учётом ВДФ) на поражённые лимфатические узлы с локального поля.
Послеоперационная лучевая терапия:
-
Облучение грудной стенки - РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).
-
Облучение зон регионарного метастазирования: РОД 1.8 – 2 Гр, до СОД 44 Гр; 22 - 25 фракций (по 5 фракций в неделю). Продолжительность курса облучения составляет 4,5 – 5 недель (при отсутствии местной лучевой реакции).
Химиотерапия 1-й линии показана пациентам с инвазивной карциномой для лечения неоперабельного рака молочной железы III и IV стадии у пременопаузальных больных и постменопаузальных с экспрессией рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) < 3 баллов. Выбор режима химиотерапии осуществляется индивидуально. Проведение химиотерапии возможно в условиях дневного стационара.
Перед началом химиотерапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием, включающим степень злокачественности G; определением рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR); гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu; уровень маркёра пролиферации Ki-67; наличие экспрессии цитокератина 5/6 и/или рецепторов HER1(эпидермального фактора роста) при трижды-негативном базальноподобным раке.
1-я линия химиотерапии (проведение возможно в условиях дневного стационара).
Схема лечения |
Препараты |
Суммарная доза цикла мг/кв.м |
Разовая доза мг/кв.м |
Режим введения |
Продолжительность цикла/дни введения (приёма) |
CMF, 6 циклов |
Циклофосфамид |
1200 |
600 |
в/в капельно |
1 раз в 28 дней; 1, 8 день |
Метотрексат |
80 |
40 |
|||
5-фторурацил |
1000 |
500 |
|||
АС, 6 циклов, или до токс. дозы |
Доксорубицин |
60 |
60 |
в/в капельно |
1 раз в 21 день |
Циклофосфамид |
600 |
600 |
|||
ЕС, 6 циклов, или до токс. дозы |
Эпирубицин |
100 |
100 |
||
Циклофосфамид |
600 |
600 |
|||
FAC, 6 циклов, или до токс. дозы |
5-фторурацил |
500 |
500 |
||
Доксорубицин |
50 |
50 |
|||
Циклофосфамид |
500 |
500 |
|||
FEC, 6 циклов, или до токс. дозы |
5-фторурацил |
500 |
500 |
||
Эпирубицин |
100 |
100 |
|||
Циклофосфамид |
500 |
500 |
|||
CAF, 6 циклов, или до токс. дозы |
Циклофосфамид |
1400 |
100 |
в/м |
1-14 дни |
Доксорубицин |
60 |
30 |
в/в капельно |
1, 8 день |
|
5-фторурацил |
1000 |
500 |
в/в капельно |
||
CEF, 6 циклов, или до токс. дозы |
Циклофосфамид |
1050 |
75 |
Per os |
1-14 дни |
Эпирубицин |
120 |
60 |
в/в капельно |
1, 8 день |
|
5-фторурацил |
1000 |
500 |
в/в капельно |
2-я линия химиотерапии используется при прогрессировании после применения антрациклинов как в монорежиме, так и в схемах с антрациклинами. Лечение проводится до прогрессирования заболевания, либо до токсического эффекта.
Если в первую линию терапии использовалась ПХТ - в дальнейшем желательна МХТ.
2-я линия химиотерапии, стационарный режим.
Схема лечения |
Препараты |
Суммарная доза цикла мг/кв.м |
Разовая доза мг/кв.м |
Режим введения |
Продолжительность цикла/дни введения (приёма) |
1 раз в 21 день |
Паклитаксел |
175 |
175 |
в/в капельно |
1 день |
1 раз в 21 день |
Доцетаксел |
100 |
100 |
в/в капельно |
1 день |
DAC 1 раз в 21 день |
Доксорубицин |
50 |
50 |
в/в капельно |
1 день |
Доцетаксел |
75 |
75 |
1-часовая инфузия |
||
Циклофосфамид |
500 |
500 |
в/в капельно |
||
РА 1 раз в 21 день |
Доксорубицин |
50 |
50 |
в/в капельно |
1 день |
Паклитаксел |
175 - 220 |
175 - 220 |
3-часовая в/в инфузия через 4 часа после доксорубицина |
3-я линия химиотерапии, стационарный режим. Лечение проводится до прогрессирования заболевания, либо до токсического эффекта.
Схема лечения |
Препараты |
Суммарная доза цикла мг/кв.м |
Разовая доза мг/кв.м |
Режим введения |
Продолжительность цикла/дни введения (приёма) |
СР 1 раз в 21 день |
Цисплатин |
100 |
100 |
в/в капельно |
1 день |
Циклофосфамид |
500 |
500 |
|||
1 раз в 21 день |
Капецитабин |
35000 |
2500 |
Per os |
14 дней |
Доцетаксел |
75 |
75 |
в/в капельно |
1 день |
|
1 раз в 28 дней |
Винорельбин |
25 - 30 |
25 - 30 |
в/в капельно |
1 день |
3-я линия химиотерапии, амбулаторный режим. Лечение проводится до прогрессирования заболевания, либо до токсического эффекта.
Схема лечения |
Препараты |
Суммарная доза цикла мг/кв.м |
Разовая доза мг/кв.м |
Режим введения |
Продолжительность цикла/дни введения (приёма) |
1 раз в 28 – 36 дней |
Тегафур |
25200 - 33600 |
1200 - 1600 |
Per os |
1 – 21 день |
1 раз в 21 день |
Гемцитабин |
2000 |
1000 |
в/в капельно |
1, 8 день |
Паклитаксел |
175 |
175 |
в/в 3 часовая инфузия |
1 день |
|
1 раз в 21 день |
Гемцитабин |
1800 |
1000 |
в/в капельно |
1, 8 день |
Доцетаксел |
75 |
75 |
8 день |
||
САР 1 раз в 21 день |
Циклофосфамид |
400 |
400 |
в/в капельно |
1 день |
Доксорубицин |
40 |
40 |
1 день |
||
Цисплатин |
120 |
40 |
1-3день |
При гиперэкспрессии или амплификация HER-2/neu показано назначения трастузумаба. При прогрессии на не лечения трастузумабом рассматривается вопрос о назначении лапатиниба; либо лапатиниба с кселодой.
Схема лечения |
Разовая доза мг/кв.м |
Режим введения |
Продолжительность цикла/дни введения (приёма) |
|
Трастузумаб |
17 циклов |
4 мг/кг |
в/в капельно |
1 день |
Затем 2 мг/кг |
в/в капельно |
1 раз в неделю |
||
Или |
||||
8 мг/кг |
в/в капельно |
1 день |
||
Затем 6 мг/кг |
в/в капельно |
1 раз в 21 день |
Оценка эффекта проводится после 2 – 3 курсов химиотерапии на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики.
Оценка эффекта проводится в строгом соответствии с критериями RECIST по системе RECIST 1.1 (www.recist.com). При первичном выявлении очагов или поступлении в профильное учереждение должна проводиться оценка всех очагов, определение маркерных и немаркерных очагов, измерение суммы наибольших диаметров. Возможные варианты ответа на лечение частичный регресс, полный регресс, прогрессирование, стабилизация.
Гормонотерапия показана пациентам с инвазивной карциномой IV стадии, при экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR) ≥ 3 баллов. Исключение составляют больные с массивным висцеральным поражением, которым показана химиотерапия для максимально быстрого противоопухолевого эффекта.
У больных с гормоночувствительными опухолями эндокринотерапия должна оставаться предпочтительным вариантом лечения до тех пор, пока это возможно. Необходимо воздерживаться от цитотоксической терапии пока остаются варианты гормонотерапии.
Гормонотерапия первой линии
Одновременное проведение химиотерапии и гормонотерапии не рекомендуется.
В пременопаузе:
Если не проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), или после её отмены прошло более 12 месяцев: назначается Тамоксифен 20 мг/сут. (не принимается одновременно с антидепрессантами – селективными ингибиторами поглощения серотонина) в сочетании с выключением функции яичников (двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца)
Если проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), и после её отмены прошло менее 12 месяцев, либо имеются противопоказания к назначению тамоксифена: назначается ингибиторы ароматазы в сочетании с витамином D, и препаратами кальция:
-
летрозол 2,5 мг в сутки,
-
анастрозол 1 мг в сутки,
-
экземестан 25 мг в сутки,
-
флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки.
в сочетании с выключением функции яичников (двусторонняя лапароскопическая овариэктомия, лучевая кастрация, аналоги гонадотропинрелизинг гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 3 месяца, лейпролеин).
В постменопаузе:
Если не проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), или после её отмены прошло более 12 месяцев: назначается тамоксифен 20 мг/сут.
Если проводили послеоперационную терапию антиэстрогенами (тамоксифен), и после её отмены прошло менее 12 месяцев, либо имеются противопоказания к назначению тамоксифена, в сочетании с витамином D, и препаратами кальция назначается:
-
летрозол 2,5 мг в сутки (нестероидный ингибитор ароматазы)
-
анастрозол 1 мг в сутки (нестероидный ингибитор ароматазы)
-
экземестан 25 мг в сутки (стероидный ингибитор ароматазы)
-
флувестрант (фазлодекс) 500 мг в сутки (может быть и в первой линии).
Гормонотерапия второй и последующих линий может включать:
тамоксифен 20 мг/сут, ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг в сутки, анастрозол 1 мг в сутки, экземестан 25 мг в сутки), антагонисты рецепторов эстрогенов (фулвестрант 250 мг 1 раз/4 нед.), прогестины (мегестрола/медроксипрогестерона ацетат 500 мг/сут., мегестрола ацетат 160 мг/сут.), анрогены, анаболические стероиды (нандролона деканоат) – в зависимости от предшествующей терапии. Рекомендации, в отношении оптимальной последовательности назначения эндокринных препаратов, в частности после прогрессирования на фоне приёма ингибиторов ароматазы третьего поколения, - отсутствуют.
Оценка эффекта проводится после 3 месяцев гормонотерапии на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики.
Определение мутированных генов BRCA-1; BRCA-2 (для назначения препаратов платины, таксаны, ингибиторы PARP - олапариб 400 мг.) показано:
-
Пациенткам с билатеральным и/или мультифокальным раком молочной железы
-
Если были случаи рака молочной железы и/или яичников у кровных родственников пациентки, в том числе мужчин - больных раком грудной железы, либо у неё ранее
-
Пациенткам с трижды негативным раком молочной железы (HER-2/neu «нет» или «1+», а эстрогеновые и прогестиновые рецепторы отрицательные), возникшим в пременопаузу
-
Пациенткам с медулярной карциномой молочной железы, возникшей в пременопаузу.
Если планируется назначить тамоксифен – желательно определить наличие фермента «Cycline D1», так как при наличии этого фермента тамоксифен будет неэффективен.
Маммография неоперированной молочной железы - выполняются каждые 3-6 месяцев
Контроль за возможными метастазами в кости и/или проявлением остеопороза: сцинтиграфия костей скелета – 1 раз в год, а при выявлении очагов накопления РФП (радиофармпрепарата) – прицельные рентгеновские снимки этих костей или их компьютерная томография.
Профилактика прибавки веса
-
Коррекции диеты
Регулярные визиты к врачу - каждые 3-6 мес. в течение первых 3 лет,
каждые 6-12 мес. - в течение последующих 2 лет,
далее – ежегодно.
-
Выяснение анамнеза (жалоб)
-
Оценка симптомов
-
Физикальное обследование:
Анализы крови (1 раз в 3 месяца) на: СА 15-3; РЭА, щелочную фосфотазу, ЛДГ (лактатдегидрогеназу), ионы Ca++.
УЗИ печени, зоны операции, зоны регионарных (в том числе надключичных) лимфатических узлов, сравнивая сторону операции с противополжной (1 раз в 3 месяца)
Рентгенография лёгких (1 раз в 6 месяцев)
Если возможно (необходимо), дополнительно к УЗИ печени и зоны операции и регионарных лимфатических узлов, рентгенографии лёгких и сцинтиграфии костей скелета - можно выполнять более информативные исследования: КТ (компьютерная томография) печени и лёгких; МРТ (магнитно-резонансная томография) печени и костей (прицельно) либо ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) - каждые 6 месяцев, либо чаще, при выявлении полдозрительных очагов при УЗИ.